【研究计划和试验管理】系列二十四||如何科学评估研究者并良好

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【研究计划和试验管理】系列二十八||临床试验成本绩效管理

【研究计划和试验管理】系列二十七||申办方和研究中心临床试验协议谈判的商业定位和策略建议

【研究计划和试验管理】系列二十六||如何有效管理患者招募组织

【研究计划和试验管理】系列二十五||国际上最常见的五个导致临床试验项目失败的原因

【研究计划和试验管理】系列二十四||如何科学评估研究者并良好实施临床试验方案

【研究计划和试验管理】系列二十三||临床试验管理十大绩效报告

【研究计划和试验管理】系列二十二||Monitoring Plan常见错误认识和基于风险监查实践运用策略

【研究计划和试验管理】系列二十一||正确管理PD和PV以确保临床方案有效实施的临床试验管理策略

【研究计划和试验管理】系列二十||医疗器械严查风暴来袭，实施第三方稽查

【研究计划和试验管理】系列十九||稽查报告模板和使用指引

【研究计划和试验管理】系列十八||Centralised Monitoring中枢化管理在中国环境应用

【研究计划和试验管理】系列十七||质量源于设计在临床试验领域的应用

【研究计划和试验管理】系列十六||进度压缩技术在阿达木单抗注射液临床试验管理中的运用

【研究计划和试验管理】系列十五||全球复杂国际临床试验进展管理和动态调整

【研究计划和试验管理】系列十四||优秀的项目经理是如何召开项目例会的？

【研究计划和试验管理】系列十三||卓越的项目经理，赢在卓有成效的沟通管理

【研究计划和试验管理系列】十二||临床试验PD风险规划和管理（PD报申办方培训报伦理三板斧是不够的）

【研究计划和试验管理系列】十一||CPM制定临床项目计划书

【研究计划和试验管理系列】十||研究可行性调研问卷设计要素

【研究计划和试验管理系列】九||申办方如何估算试验成本并绑定研究可交付成果？

【研究计划和试验管理】系列八||范围控制

【研究计划和试验管理系列】七||研究假设和风险

【研究计划和试验管理概览】系列六||Clinical Project Plan制定考虑要素

研究计划和试验管理概览系列五||计划制定和研究过程管理

研究计划和试验管理概览系列四||项目章程和范围说明

研究计划和试验管理概览系列三||新药研发垂直流程

研究计划和试验管理概览系列二||方法学体系

研究计划和试验管理系列一||框架概览

前期，向VIP用户群体推送一篇文章《你分得清PD和PV，并有条不紊实施临床方案而不是让试验一塌糊涂最终崩溃？》，介绍方案设计和实施过程，应如何按照黄金标准评价5条最具价值标准（ 招募入组、患者保留、数据质量、违背偏离和修订次数）。

质量源于设计，通过良好的科学性，运营评估，和操作管理，将方案通过合格的研究团队予以实施，这是实现良好质量预期的唯一途径。

试验最基本的内容是： 研究中心筛选评估、启动会报告、常规监查和结束监查，并对AE和CM管理，这些基础层面内容是必须务实做好的，而研究中心筛选评估可谓是看似不起眼容易走过场，但最重要。

有句话毫无意义，但在临床试验圈流传许久： 选对研究者，试验成功90%！

如果临床试验如此容易，何必大建团队，恒瑞用一千人的医学团队规模，人海战术围剿？

从字面就可以理解，筛选评估，就是知己知彼，了解具体困难，有力局面，自己资源可以补充，双方具备可合作条件和基础的一场摸索。

然而，纵观国内部分启动前团队，并未能充分认识到研究中心筛选评估的重要性。容易走进两个极端：

-认为筛选中心非常重要，要找到价格合理，PI很积极主动非要做你这个研究，伦理很快速，机构流程简单，患者充分，筛选失败率低，经验丰富，时间宽裕，配合度高。

-认为筛选中心毫无意义，机构总是很大牌，研究者总是爱答不理，受试者招募起来失败率高，治疗完就跑，竞争试验那么多，谁先启动快算谁。

这直接导致部分CRO虽报价3万元一个中心筛选，却花200块钱找兼职员工给申办方筛选评估，效果极差。

良好的调研评估，是分析申办方应做什么准备？需要同步安排哪些工作？研究中心的具体特点是什么，我们通过培训是否可以hold住它，我们的资源和实力是否和对方匹配？

这是本篇《如何科学评估研究者并良好实施临床试验方案？》的初衷。

文中列出一些清单Checklist，并列上一部分清单解读，全部每条清单的解读和举例，我们将放在给企业提供现场培训的素材中。欢迎企业联系咨询服务事宜。

临床试验规划和实施过程中，依据方案衍生的相关活动规划，分析预期工作，分派到具体岗位专人负责，运营团队在培训和监查提出质量整改建议要求提升研究数据质量和过程规范性所应具备的知识储备。

工作前，先理清逻辑，整个工作划分两个阶段，

第一，评估和建议PI和研究中心

第二是通过研究设计明确研究规划或计划，以支持研究整体运作，例如配备数据管理部门，统计分析，医学监查，电子数据捕获系统（不仅仅是传统意义CRF这种EDC），药物再包装，监查团队，试验管理团队，实验室样本检测等职能。

选择一个良好的PI，确实意味着成功实现90%工作，因为选择合格的人去做称职的事情是最重要的。

关于最佳临床试验中心和PI，某巨头外企一个内部Statement描述过它的矩阵特征，一看就是出自医学高管和管理层的手笔，太理想化，谁都知道按照这个标准找出来，确实不需要我们做什么工作和心思，但典范的单位并没有那么多，我们只能另寻找思路。

沿着这个逻辑，我们再去读本文提及的Checklist，去解决这个问题，就变得迎刃而解。这个Checklist，为尊重原文，我保留英文原文但和原文有所不同（原文主要是用作研究者角度评估方案的，而非申办方视角）。通过每条问题列出具体应答，介绍我积累对于科学评估研究者和研究中心，并确认良好实施临床试验方案的专业策略和措施。

前面我已经推送过14个章节关于CRA工作的系列文章，包括我之前管理临床运营部门时，以及现在培训项目成员时，都会告诉CRA：任何人的工作，不管是CRA、PM还是PI或任何成员，都分为两类，A常规活动和工作，B非常规活动和工作。

每个人能力高低和知识水平差异，其可以胜任的A类和目前和以后无法胜任的B类都存在着很大不同，而且你在研究中心监查过程中，你和对方本身的A类和B类活动与工作都发生动态变化。

中国临床试验圈里有很多不太理解的表象，有些CRO对于这些基本概念是嗤之以鼻的，动不动就说这行不通，那做不到。你是来利用低成本高效率来接单子做事情，而不是别人培训你不会的东西你反而还要加钱的，好吃懒做还要好逸恶劳，这个市场总有更勤快更积极更专业的机构取代这些抱团涨价梦幻垄断的人。

包括一些民企药厂，也是动辄讽刺。但是临床试验其实对人要求非常高，不是说你在外企混几年，就能干的很好。也不是你在圈里混几年，就摆资历。生意的逻辑在于解决需求，垄断可以是手段，但解决问题的能力是客户买单的本质原因。我们每个人，都在终生学习，保持不断面对新形式，新挑战的卓越解决能力。在民企，还是在外企，并不是区别人才的关键标准，学习能力才是。

这些年，不管在外企，还是在民企，每个节点做到开花结果，缓慢增长必将迎来爆发式收获，相信自己能为国内顶尖制药企业提供出色的临床试验管理和数据管理全程解决方案，能吸收和学习国际最佳规范，服务于国内顶尖企业，具备企业决策权。在这个过程中，我们通过小企业积累的管理认识，顶尖外企积累的扎实专业能力，慢慢成长。

知行合一，做临床试验，想满足数据质量要求，和过程规范，就要在行动中找出必须落实的每个步骤和细节，认真做到（身边太多人说一套做一套，这些年来，看得我都怀疑自己是不是正常人类）。

很多CRO也有些逻辑混乱，你要有清晰准确一致的定位，如果可以靠高难度技术垄断占领市场地位，申办方可以支付高额费用。对于一般性业务需求，谁能在相同质量目标下面，率先完成临床试验，所花费的成本代价最小，谁就最有竞争力。我不明白，这样简单的商业逻辑，为何在中国完全相反？

有些弄虚作假的CRO，混上几年过去混乱做事积累的经验心得体会，靠着拿批件鼓吹业绩，动不动就提国外CRO收费多少，国内服务费现在收费多低，我们要加价。这个逻辑，简直就和你工作多少年，所以你要拿和工作多少年的员工一样薪资，一个逻辑。自摸到嗨，关起门来吹牛，明天公司继续维持不改变的现状，惨淡经营，这可能是行业目前现状。

尽管经历722核查，但这种弄虚作假的CRO还是大行其道，我们相信有些优秀的CRO会通过扎实工作，和行业优秀的CRO共同将临床试验服务好。摆正自己的身份和态度，除改善质量外，服务态度也很重要，这可能是国内CRO执行临床试验中很糟糕的一个点。

临床试验开展前，决定中心最终名单前，从自身利益出发，国际上大企业的申办方和CRO都非常看重研究可行性评估问卷的质量。只有准确的信息，及时反馈的方式，才能对申办方决策提供价值。国内很多单位，很多临床试验都是随便交给一个所谓项目经理头上，然后找最便宜的CRO开展，从设计和计划阶段就已经存在隐患，风险评估更无从谈起。

归根结底，在于中层运营团队的知识和能力脱节。

很多企业经营的不好，老板们缺乏反思，为何我们吸引不到一流人才？

我们挑选候选者的JD那么苛刻那么繁琐，总算找到一位非常着色的人员通知入职，但被拒绝，我们有反思过，在张嘴闭嘴评价别人是不是够好之前，管理团队甚至老板问过自己一句我们足够好吗？伟大的人生和企业发展一样，都是从反省现状和不足中，走向卓越的。

很多企业在这部分培训不专业，归根结底是人的素质不达标。人的素质不够，并不是人不行，而是很多企业都太精明，不愿意培训职员，都想捡现成的。员工无法得到成长，只能跳槽，这些企业却嘲笑员工的敬业度不够，苍天啊，你连人家死活都不care，你却让人家忠诚，配吗？

另一方面，中国太多企业，领导多的不行，管理者实在是少得可怜，让他们培训也不懂运营管理，这部分工作，丁香园临床试验与药理版，可以承担这份责任。

成长最重要的是自己愿意去学习，态度很重要，接受别人建议，知行合一，如果你想进外企，就去研究JD，工作中积累和增加对自己缺乏内容和素质的专业训练，并通过这个圈子的熟人推荐，不断尝试（外企招聘个CRA没有你想的那么专业，完全就是看心情，是不是缺人，主要是Line Manager的个人喜好）。

如果天天琢磨，天天朝着这个方向思索如何达成目标，抵达这个终点自然而然的。通过枯燥的学习，改善自己处境，形成竞争力，去更专业些的平台，顺其自然。

P，Practice，实践能力。很多国内大咖举办的培训班，看起来好像解读这个指南，那个法规，懂得那么多大道理，仍然无法解决企业实际问题，过不好这一生。我的公众号目标很简单，让读者看完知道如何去做事。而且，我的一些好友，CRO的老板，直言不讳跟我说，老朱，你东西我拿走，给员工培训了。

知识，表格，工具，这些东西都不是一个人的核心竞争力，也不是一家企业的核心竞争力，最有价值的是知识价值创造的管理能力。这些知识和表格，网络上随处可以找见，法规也都摆在网站上，但国内很多企业不是照样不会做事吗？

所以，不要担心这些东西会让别人学会，你没法混了，你得多low？知识过时贬值很快，我们需要优化自己的知识结构，每天都推翻自己的旧认识，提高自己的水平。如果我专业修炼都做不到让同行提升知识，我写的东西，不都是垃圾吗？以后还是不要写了。

在正式开展方案可行性评估，并在试验实施期间达到绩效标准前，我们应做好以下准备，形成特异性的研究中心评估问卷：

1，明确研究预期进展计划，这是研究计划最基本的，很多企业制定这个计划是相当随便，随心所欲的，直接导致很多衔接工作无法谈起。例如，何时完成最终研究有关文件（方案、知情同意书、研究者手册、病例报告表），递交伦理，药物供应和再包装完成的各阶段日期，何时准备好研究所有准备工作开展首例病例入组，研究最后一例入组日期，锁库日期，CSR提交日期。

2，目前已知国内在你这个周期内已经披露的竞争研究相关品种和厂家分别是哪些？他们的执行力和执行效率分别如何？牵头PI分别是谁？我们预期在全国哪些城市开展？我们是否有对应的CRA和CRC，我们如何匹配实现，内部自行开展还是外包工作？

3，范围控制和结果导向，在评估过程中始终围绕着数据有效性证据获取的方向进行。例如，我们要获取哪些数据？需要什么设施和设备？科室目前条件是否满足需要，需要补充什么？流程衔接上存在哪些特殊性，如何控制偏倚？目标科室的经验能力是否低于和超出研究需求，如何控制偏离程度（过高和过低都是不行的，方案理解要一致）。

FDC法505节(d)明确指出，实质性证据，定义为：由在评价所涉及药物有效性评价方面受过科学训练的，有经验的有资格的专家完成的足够的并且有良好对照的研究（包括临床研究）提供证据，根据这些证据这些专家能够准确的、可靠的做出结论，在产品说明书或所建议的产品说明书中所规定、推荐或建议的使用条件下，该药会有其所声称的效应或有其所声称的效应。

带着这些问题，我表达一些粗浅的看法。

说明一点，我所采用的表格未侵犯任何我在公司期间的任何内部SOP、表格和工具，在民企服务期间所有东西都是我自己创造的，我的文章，禁止转载，只允许在临床试验圈中阅读，禁止在不伦不类的圈子中分享和转发。

以下介绍我从国外文献上整理的这个表格，我们用具体案例来如何理解方案，并确认在实施过程中的具体策略控制。本文仅抽取十六条（我本来写到12点的时候，才写完第十条，为不辜负支持我的读者，我决定写到十六条）重点检查列表进行研讨（见丁香园临床试验与药理版面微信群成员内部规定）。如读者觉得我对这项清单的说明和指引，存在指导工作的意义，请通过赞赏的方式表示认同。

FORM-13616 Protocol Evaluation Checklist

试验经理在拟定研究可行性调研问卷的同时，列出工作列表，并对工作排序，确定关键链条资源（关键路径方式已经在五年前被PMI建议取消这个落后的观念，因为没有考虑资源日历和资源限制因素）。根据调研结果，方案修改ing，列出试验计划，试验管理，成本分析，制定监查计划和中心管理一系列工具，搭建临床试验管理全部过程软件和技术工具。

Studydesign and objectives 研究设计和研究目标

1. Is the protocol title clear and accurate?

读过研究生的同学都有个感受，自己写完长篇大论非常满意，但对于如何拟定题目上，经常苦思冥想一个礼拜都被老板骂的狗血淋头，最终还是靠老板亲自妙笔生花，论文答辩看起来清晰、简单、明确。研究题目同样重要，它应该指出研究目标、研究分期、群体、试验设计方法这些最重要的研究范围。

2. Is this the final version of the protocol?

外企开发方案，首先是做出一个Protocol Elements或outline，翻译成方案要素还是方案梗概都不重要，这时候做的是Protocol Do-ability，在方案最终拟定时，做的方案终版后，才会说Study Do-Ability questionnaires。可能有些同学没概念，觉得太简单的事情，其实这就是个思维导图，实际上只是启发思维用的，高手就会考虑更多。

例如，前者最主要的目标是首先去评估，对照药物是否在目标国家上市，有些对照药不见得能够获取，有些医疗实践或最佳治疗手段不见得目标国家和区域认可你，疾病诊断和分层，很多国家都不一样的，这些都是ICH E系列中一些指南的反馈，如果没有读过这些指南，看不懂这句话，如果你只回答终版方案就属于非行业人士。

方案定稿后，我们一般去做类似后者，主要是细化评估明确的范围内，一些研究中心在法规允许范围内，是否该中心具备能力的测评。很多企业工作可能比较细，会在这个测评做完以后，再去做一个PTA，看看是否工作发生变更。管理，是分析资源，管理资源，控制输出。

3. Does the protocol reflect competent preparation?

研究设计考虑不同国家不同适应症不同分期的目标，具体到每个方案考虑更细致单一的设计。对于产品总负责人考虑的问题是安排不同试验之间的交替进行次序和数据呈递解读决策下一个试验的主要研究目标并在和牵头研究者沟通后完成初步的方案。知情同意书是研究中心、研究者和受试者之前签署的一份协议书，方案和研究协议是申办方或CRO与研究中心和研究者签署的依据方案做某些职责分工权益等事宜。

方案应语言简洁简练（不等于简单）、逻辑清楚（按照一定的次序成文）、前后衔接（便于方案参与各方理解）、内容完整全面（不同角色需要从自己的视角去理解方案并从中寻找对应要求），所以方案完成后必须要确认里面所有的内容描述是否符合现行法律法规，GCP，医疗实践，省局或市局的规定，缺乏的内容通过修改方案还是方案增补，还是其他说明等形式整合进入研究描述中，并提示我们运营团队做相关准备。

例如之前方案实施30日内，应向省局和市局备案，之前需要明确具体的可执行策略；目前国家对SUA等Safety Report，省局、机构办、申办方有明确的职责分工，递交内容和形式都会有初步的说明，方案要予以考虑；遗传办审核程序对应的内部程序和合理规划，准备研究整体进度安排；有些机构强制要求对中心进行稽查，遵循一些研究启动前准备程序。

通过方案实施评估，我们能够了解到具体的需求，而不是很多CRA就回来一句“朱老师，这个中心能做，可以入20例呢，主研说他一百多病号呢，这入组没有压力的，一切可好了”。问他，机构和伦理审批程序，文件份数，目前有没有竞争试验进行中，何时结束？他之前有没有类似项目经验，既往表现和能力如何？他在科室有没有内部资源管理权力，关注试验吗？病房护士长和他的配合度如何？

4. Are the objectives, rationale and activities of the study clearly statedand sensible?

研究目标，一个试验方案中有主要目标和次要目标。具体可参阅2017年1月份，FDA发布的行业指导原则《MultipleEndpoints in Clinical Trials》。主要目标一般来说总是用于解释具体的研究假设。请确保有数量准确的术语描述，例如“和对照治疗组相比，将获得额外的12个月以上生存期”。出于统计学目的，有时候同时描述无效假设和替代检验假设比较重要，要在方案的统计检验方法中查阅相关描述。

在方案整本中，应找到有关于研究依据，研究假设的描述，例如，产品的作用机理，MOA作用机制，临床药理学学数据，药理毒理数据PK/PD情况。一般我们可以在研究背景中找到这些依据，PI询问时，可以有效应答。

活动，指的是受试者在筛选期、基线给药期、每次随访和研究结束收集数据所需的具体活动，每个活动类型要评估是否存在区别于常规医疗实践的地方，确认是否存在不可行的地方，一定不要想当然不经调查擅自做结论（很多CRA反馈的信息不准确，未经仔细评估敷衍对待工作的，试验经理一定要仔细聆听确认信息真实性）。

例如，笔者在做一项临床试验时，CRP是PD指标，研究盲态设计，自然需要在检验结果中予以盲态维持。国外的医院，执行检验时可以做到每项指标单独开具，他们无法理解国内有31项生化套餐，29项生化套餐这种做法，提供的方案可行性筛选评估报告中会忽视这一点。

我当时入行不深，对方案理解和细致执行的需求认识不到位，在启动会之前拜访时，突然问自己这个问题，答案是不行，这是套餐规定。后来无奈之下，去找机构办主任协调，最终单独搞定这件事情（很多CRA都会给我打电话，说Simon这个事情不行，那个事情怎么办，说实话，我不理解为什么不去积极思考寻找一定完成任务的办法？）。

我再三强调，这只是个思维导图和清单，如果运营团队只用来炫耀知识，而不是去运用，最终一溜对号是和否，真的没有必要去运用。我们的工作不是做给别人看的，是能推动外部工作的。

我在QA和工作体系中还会介绍一个我的观点：SOP和质量体系无法提升一家企业的运营水平和工作质量，只有企业价值化和组织环境软实力才可以决定一家企业的运营水平，并通过影响人的行为表现来达到高绩效。所以很多老板和同行问我要模板，表格，指引，我都是仔细介绍，并解释如果只是拿来拷贝是没有竞争力的，需要提升技术人员的细节管理水平。

5. Is the study justified by its scientific objectives?

研究一定是用于回答临床有意义的假设，避免没有任何临床未满足需求的试验。例如，临床上如果对于罕见疾病的治疗，缺乏有效治疗手段，这时候，假设我们的药物能显著提高OS，那这个药物的价值将是毫无争议的重磅级别；如果药物能达到相同的治疗效果，但可显著降低不良反应发生率，患者可耐受相关治疗毒性；已经证实相似作用机制和相似病理生理（肿瘤和全身性感染）相关药物应用，可在某些指标上更有意义；能提高患者生存质量。

推荐几个指南，了解简单的通用技术要求，里面有具体的精准描述，上述只是我随手打出来，意思上是我个人的理解。

Guidance for Industry Special Protocol Assessment

Multiple Endpoints in Clinical Trials

Available Therapy

CLINICAL OUTCOME ASSESSMENT COMPENDIUM

Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugsand Biologics

Clinical Trials for Serious or Life-Threatening Diseasesand Conditions

Providing Clinical Evidence of effectiveness for HumanDrug and Biological Products

Safety Reporting Requirements for INDs and BABE Studies

国内CFDA网站也有不少FDA的指南翻译稿，虽然有些内容翻译上不相符，但绝大部分内容是无误的，对于自我阅读和卓越训练的阅读目录而言是极好的进阶工具。

6. Is this study similar to previous studies we have conducted, and what werethe results of those studies?

这些清单原本是NHS用于指导所辖研究机构内开展工作，进行方案评估指导PI的。实际上，从申办方角度考虑这些问题，一样适用，并且更全面。我们在PI简历上看重研究中心在某种适应症方面的经验，选择固定科室是反映我们对其专业知识的侧重，关心其学术认知是倾向于其在协会内发表有影响力的讲座。更重要的是，贯彻有效性证据收集，对于经过专业训练的专家实施和评价，这一作用。

类似试验结果，可以帮助我们评估研究设计的合理性，以及可预期试验的可能性结果。对于完全创新药物，按照相关指南，相同作用机制的药物可能比较有限，这时候I期结果和II期数据的理解，对于III期研究设计是非常重要的。在此期间，运营团队应密切关注IB数据的整合，指导我们自身在了解和培训研究者在应用药物管理疾病方面的最新知识。

之前，有些厂家刻意选择不公开已经证明失败的临床试验结果，以迷惑对手。这些年，这些情况在FDA的强力约束下，得到改善，不仅可使厂家节省不必要资金浪费，避免患者暴露在无效治疗中遭受伤害，这是受试者保护最重要原则的贯彻。

7. What phase is the study? Study type?

尽管中国已经吸收并发布《药物临床试验的一般考虑指导原则》，实际上这是非常不成熟的考虑。

首先，E8是指南，不是指导原则。

其次，E系列不是单一的，他是一个体系的产物，片面引导一个指南颁布生效，而不对上位法层面进行法律法规的修改和指引，只会让业界茫然无法遵循。

最后，中国并不是ICH的成员国，只是观察国（虽然最近声称要加入，可惜，ICH成员过看中的不是中国的法规水准和实践水平，而是广阔的病患资源，意图让中国沦为世界小白鼠），突然将这些良好实践纳入认知，但如题目所述，这是一般考虑，怎么能称得上是Guideline，指导原则呢？

都是一般性考虑，泛泛而谈的常识，并没有具体化深入，业界难以参考。中国有很多法规，就和研究方案一样，喜欢留有余地，这样解释可以，那样解释也行，留存很大弹性空间，小聪明很多。

实际上，研究方案应做到任何人理解上都不能存在偏倚，在执行上保持一致，任何国家和地区都尽量保证这一点。所以E8的精髓在于，客观遵循研究目标和目的，按照循序渐进的原则开发试验所可能的适应症，并允许在不同的阶段适应性选择研究目标和手段，并不强调严格的分期。

因此，我们拿到方案的时候，弄清楚研究分期，例如III期研究，收集疗效、安全性、免疫原型，PD数据后结合已有的临床药理学数据，PK数据，PK/PD数据（化药需要耐受性）去了解现有研究数据是否足够用于最终药物上市审评目标需求。弄清楚研究所处的阶段（分期）和研究类型或目标，回答机构和伦理所提出的问题，同时对于研究数据的数量、质量，相应复杂程度与影响，会有更清醒的认知。

8. Are prohibited activities required before informed consent is obtained?

考虑一下，研究是否存在一些特异性活动需要在知情同意书获取之前进行。中国GCP新修订后，业界大牛提出中国GCP的一些看法，认为初筛患者是绝对不允许的。这个观点，无可厚非，存在很大的合理性。

伦理性和科学性，从来就是复杂的，需要结合具体品种，和具体患者群体，疾病特点综合而定。伦理性更是经常导致伦理委员会和研究者、申办方等群体处于两难境地，如何在增加药物快速应用于潜在病患群体的可及性和尽量减少暴露在疗效与安全性未知的研究中的受试者数量这两者之间找到平衡点，是需要科学判定和伦理精神的，所以伦理委员会要求所谓的异性，所谓的人数，外院，不同专业的，等等要求，按照FDA的指南精神，它最主要的想尊重学科多样性，让尽量不同群体的人共同讨论决定一项研究是否有必要进行。

在中国，这一现状变得简单：按照这些规定，必须外院的人在场，必须不少于多少人，必须异性，然后投票有效。至于如何确保这些委员的合格性和投票真正的独立性，规章制度、文件记录和自由保护意见的探讨，少了些。

在美国，实际上，是允许预筛受试者的，因为这是真正的尊重科学与伦理。中国限制预筛，是不希望中国那么多所谓的患者招募公司利用大数据病患资源，打着患者教育的旗号卖钱。但研究者在没有大致评估病患信息前，怎么可能初步有个结论，认定有必要签署知情同意书，补充其他所需检查程序呢？

所以在美国和其它发达国家的一部分（我读的文献，我并没有真正到过美国，本文的所有内容都是我的个人看法，纵深阅读指南形成的培训文章，并不能替代任何具体的方案和研究设计，请谨慎采纳），知情同意书实际上有两个版本，一个是正式版本，同时允许预筛受试者的知情同意书。

我个人觉得，这也是为何，美国已经运用多年电子版知情同意书的原因，便于双方在对这些初筛程序简化的考虑（这同样还是我的胡说八道，我读电子ICF后不满足，思考为什么的原因分析）。

这样的问题，回到中国本土，我们只能遵循中国的法规，不允许。但遵循中国法规从来都是很简单的办法：只要在签署知情同意书之前，不执行试验有关的任何程序即可，研究者利用科室病历的权利，是从来没有被限制的。中国本土的隐私保护法，目前这样。

9. Can all activities scheduled for each visit be completed in that visit?

初学者可能完全无法理解这个问题，认为这是个废话：既然计划内随访的活动没有完全进行，那这个试验设计不科学。其实这是不对的想法。研究设计哪些随访时间点决定如何给药，如何收集治疗获益和安全性评价指标，是一个复杂的过程，平衡各种考虑因素和可行性的最终结果。有些指标很难做到和其它指标重合，必须放到不同的随访中进行。

例如，受试者在某些肿瘤治疗临床试验中，影像学随访要求的时间窗，和给药的时间窗（同时可安排临床疗效和安全性数据的收集）很难重合在一起，所以难以同时安排，需要额外的时间点进行。另外，患者完全应答后，需要做骨髓图片进行确认，再另行CT检查确认，都需要不同的考虑。

读到这，有些读者可能会觉得，这样安排就可以，没什么特意啊。其实我们还必须要考虑受试者的依从性，如果患者这阶段完成治疗，随访期，他脱落拒绝随访的可能性大大增加，这些肿瘤缓解的尺寸数据如果是上市注册关键临床一部分，这种随访设计必须要谨慎、仔细考虑。

很多研究方案和研究设计的不好，直接导致患者无法保证依从性，数据质量糟糕，缺失数据严重，方案违背增加，很多写方案的职员，并不太了解这些基本信息，只喜欢闭门造车的话，就会带来研究直接失败的灾难性后果。接受过严格训练的合格运营管理人员，尽量在方案设计早期介入能尽量避免损失，这个作用是主要的：方案可行性评价。

10. What are the safety and efficacy endpoints for the study, and how are theymeasured?

方案最基本的因素，包括安全性和疗效终点指标，和具体的测量方法。问自己任何开放问题，指标是否足够客观？操作人员是否需要接受特殊培训？指标评价尺度是否和临床目前实践存在差异？如接受很多量表，可能需要尽量固定的人选评估受试者是可靠的手段，并尽量建立研究筛选期量表评估者的状态，明确基准的尺度，对研究非常重要。

对于肿瘤缓解需要尺寸数据作为注册审评的临床试验，我其实对这些数据的真实性、可靠性一直有很大怀疑，正如FDA出具的相关指南提到的原则：选择合适的病灶，不同分布的部位，避免回顾性选择病灶部位，这些标准其实在淋巴结肿大相关肿瘤表现中很难把握，很多研究者都倾向于回顾性选择病灶部位，他们会本能的觉得自己错误的遗漏突然增加的淋巴结部位，如果不尊重这些部位，意味着不科学（这是错误的原则，但他们难以接受，主要是CFDA质疑导致他们存在的压力）。

Treatment

11. What is the study drug, especially the MOA?

这些信息，通过研究者手册了解，CMC信息，临床前数据，临床药理学效应，PK/PD数据，已有人体临床试验经验。

在实施期间，运营团队应将其它类似临床试验发生和收集到的SUA定期汇报给研究者，并将本中心发生的安全性数据，按照SUA要求，报告给当地行政机关（必须通过机构进行，机构可要求研究者汇报，研究者一般通过申办方报告直接提交）。

了解MOA，有助于了解相关效应，和可能的安全性事件。本文不想探讨为什么有些安全性事件的发生为什么和MOA毫无关系这样的话题，尽管它确实很有意义，不仅因为篇幅，还因为专注。

12. What is the comparator?

一般走到III期阶段，开始研究时，都经过初步评估，不存在一些类似对照药无法购买和使用因为在当地国家没有上市（这个话题同样非常专业和细致深入，不是一两句话可以解释清的）。

如果对照药采用安慰剂，在欧盟，恐怕目前即便缺乏良好治疗的药物，也是难以伦理批准这种试验设计的。在中国，如果你决定采用安慰剂对照同样你要考虑标准治疗BSC的问题，因为这势必影响受试者入组、依从性和保留管理。如阳性药已经上市，其剂型规格应和常规标准治疗保持一致。

需要注意，阳性药一般已经在临床实践中建立其不良事件范围和特点。通过评价是否相同作用机制，化学结构对药物活性和临床表现的影响，相关疾病干扰和药物干扰作用，都会影响到你试验的方方面面，需要我们更细致的清单和思维导图，启迪我们考虑更全面。提醒一下读者，例如，假如说对照药存在一种广为人知的特有不良反应，研究双盲设计期间如某种药物发生类似AE，研究者会带有很大的观察偏倚。这些案例都是真实发生过，我经历过的。所以我们要广泛读书，尽量吸收其它人的经历，成为我们知识体系的一部分。

13. What is the ratio of subjects per arm? How about the assignment procedure?

弄清楚1：1，还是2：1的分配，以确认假设检验方法，和所需的随机分配程序。如果不是全球随机分组系统，中心数较少的临床试验，一般会决定设置区组Block，即每个中心必须入组不少于一定病例的患者，而且要等倍。这些基本知识和概念，我们运营团队要具备。

14. How does study treatment differ from standard of care? Anything conflictwith medical practice?

肿瘤试验，治疗方案可能和标准治疗有所不同，例如缓解疼痛和不良反应，可能会提前给予激素；按照某种特定给药顺序用药。这种情况下，通常是无法做到随机双盲设计。如果并非医疗实践，护士在给药时未注意给药顺序会造成很多方案违背。

有些肿瘤试验会有不同于医疗实践的停药标准和减量方案，务必和研究者与护士密切沟通，严格培训，确保给药方案的正确。同样还有心血管时间中给药的策略，很多同行可能并不真正理解为何80%-120%对于一个Cycle的意义。

15. Is there a problematic washout period? What about the days?

最近开展的临床试验，项目中的小伙伴就忽视不同条件下的洗脱期，例如用来氟米特和不用来氟米特的洗脱期不同，但刚开始研究者和CRA并没有注意到这一点，只注意到用完某药物后应洗脱多少天；洗脱期对于不同药物有不同要求，但对于稳定剂量和保持剂量这些术语的理解上，新人固然容易犯错误，有些老人会因为做过类似的方案而执行别的方案但不是本方案要求，同样会犯严重错误。

16. Are there technically difficult treatments, procedures or assessments?

外企目前在AE评估中，增加一项是否由于研究程序导致的。

我们运营团队在筛选和执行中，更重要是去确保这项检查或治疗手段，该研究中心是否具备条件，设施是否完善，如何获取校验证书和相关资质。如果缺乏，如何以可接受的合理成本解决这个难题，以继续开展，或提前终止合作。

在中国，可能目前提供笔记本，网卡，离心机，冰箱，文件柜，传真机，成为很多机构的标准要求，有些可以理解，有些颇为费解。

Study schedule/Duration

17.Is the schedule reasonable and practical, appropriate with the visit window?

18.When will we initiate the study and how does that date compare to othersponsors or similar products?

19.What is the enrollment period?

20.What is the follow-up period?

21.Will visits be performed outside normal business hours or create logisticalchallenges?

22.How often will the study be monitored and how will monitoring be conducted?

23. Are there any interim milestones, e.g., for datasubmission?

Subject protection

24.What are the benefits, risks and burdens for the subjects?

25.Is the use of a placebo, if any, acceptable?

26.Does the study raise any standard-of-care issues?

27.Is the safety profile of the study drug acceptable?

28.Are there any other subject protection or ethical issues?

29. Will the IEC have issues?

Subject recruitment and retention Strategy

30.Are the enrollment objectives – numbers and time period – realistic for eachsite with enough sites?

31.Do we have access to the study population?

32.Where and how will we find potential subjects?

33.Will they be interested in participating?

34.Is the study duration very long?

35.Are the visit schedule and times acceptable for subjects and practical forstudy personnel?

36.How much flexibility is there in visit dates? any different test frequency?

37.Are there frequent, inconvenient or unpleasant procedures?

38.Is the dosing schedule inconvenient or complex?

39. Are subject diaries or materials required?

40.Are the eligibility criteria too strict?

41.Are the eligibility criteria clear and unambiguous?

42.Are the screening procedures practical, limits and yields reasonable, andpayments acceptable?

43.Are there seasonal issues?

44.Do sites, or will study, have other studies competing for the same subjects?

45.Are other sites in the local area participating in the study?

46.Is enrollment competitive?

47.Are subjects from populations with extra recruiting and informed consentrequirements?

48.When do subjects become evaluable?

49.Are subjects likely to stay in the study for its duration?

50.What subject recruiting support should sponsor provide?

51.What costs will subjects incur?

52.What subject compensation makes sense?

53. After completion of the study, how and when cansubjects get access to the study drug? How to handle with the diseasemanagement at this internals?

Adverse events

54.How many AEs and SAEs should we expect?

55.What types of adverse events are recorded or reported?

56.What are the known side effects of the study drug?

57.What are the implications of pre-existing medical conditions for classifyingadverse events?

58.How is the randomization code broken?

59. Would any insurance needed for treating subjectinjuries?

Personnel

60.Do we have qualified SMT and Resourcing personnel available to conduct the study?External service types list here.

61.Does the study require above-normal time to conduct, e.g., visit lengths or CRFpages? Would CRC be involved in this study?

62.Is additional staff training required? Centralized online training availablefor sponsor? Any unique training needed comes from ESP?

63.Are there unusual pharmacy, dispensing or accountability requirements?

64.Is specialist expertise required, e.g., for assessments?

65.If some critical points measurements needed for this study, who else theprincipal investigator delegate essential activities to?

66. Are there any limitations on sub-investigators orsatellite sites if they are far away from host Hospital, and if the equipmentsuits for this study?

Facilities and equipment

67.Do we have access to required facilities and equipment?

68.Are the laboratories local or central?

69.Are the arrangements for shipping lab specimens practical?

70.Are laboratory tests required when the laboratory is closed?

71.Do laboratory and other facilities have adequate capacity?

72. Do we have adequate space and equipment to storestudy materials and records?

Other

73. Do sponsor have previous experience with all partners?

74.Do we have previous experience with new external service provider?

75.Do we have ready access to technology system to CRO to oversight the activitiesof personnel?

76.Does the study budget support investigator’s special financial objectives, suchas patient care, education, physician relations, and marketing?

77.Arethere third-party pay or reimbursement issues? indirect pay channel tohospital?

78.Does the clinical trial agreement include problematic terms?

79.What study activities require pre-approval by the sponsor (e.g., unscheduledvisits, extra lab tests, subject injury treatment, and advertising)?

80.Will EDC/eCRF be used? IWRS？IVRS？eSUA? ePRO? eICF? eSource?

81.Are there unusual requirements as to how study activities are performed?

82. Are there unusual reporting or other administrativerequirements?

上述思维导图，对于运营团队理解研究设计，并带着问题去读FDA的指南增加对方案的理解，后期在执行研究设计和方案开发中会有独特优势。